Op zoek naar een droomvaccin tegen álle coronavirussen (2024)

Het ideale coronavaccin is op voorhand bestendig tegen toekomstige varianten van SARS-CoV-2. En nóg liever werkt het vaccin zo universeel dat het in één klap álle gevaarlijke coronavirussen onschadelijk maakt, inclusief de exemplaren die mogelijk een volgende pandemie zouden kunnen veroorzaken.

Journalist Jon Cohen van Science noemde zo’n pan-coronavaccin, het vaccin dat bescherming biedt tegen alle coronavirussen „the dream vaccine”. Die droom is niet nieuw. Er wordt al jaren serieus over nagedacht, al sinds de uitbraak van SARS in 2002/2003. Het onderzoek daarnaar had weinig prioriteit. Maar nu de pandemie van SARS-CoV-2 telkens weer nieuwe varianten voortbrengt die knabbelen aan de werkzaamheid van de vaccins is de urgentie plots terug.

„Als je nu een vaccin kunt bouwen dat breed beschermt, dan ben je voor een hele tijd weer klaar”, zegt Marjolein Kikkert, viroloog in het LUMC in Leiden. „Het zou fantastisch zijn als we zo’n vaccin hadden”, zegt viroloog Berend Jan Bosch van de Universiteit Utrecht. „Het is de heilige graal.”

In grote lijnen zijn er drie mogelijke ontwerpen voor zo’n breedwerkend coronavaccin. Aan alledrie wordt gewerkt in Nederland. Het onderzoek staat nog helemaal aan het begin van de ontwikkelingsfase, uitgevoerd door academische onderzoekers en kleine biotechnologiebedrijfjes. De grote farmabedrijven kijken de kat nog uit de boom: laat eerst maar zien dat het werkt. Hoe verschillend deze nieuwe kandidaatvaccins ook zijn opgebouwd, het draait telkens om hetzelfde principe: het opwekken van afweer tegen een stukje van het virus dat alle varianten, of alle coronavirussen gemeenschappelijk hebben.

1. Verbeterde spikevaccins

Het dichtst onder handbereik ligt een verbeterd vaccin tegen het spike-eiwit, het spijkervormige uitsteeksel dat coronavirussen nodig hebben om cellen te infecteren. Het probleem van de huidige coronavaccins is dat ze zich richten op het gedeelte van het spike-eiwit dat het meest veranderlijk is. Daardoor slagen nieuwe virusvarianten er telkens in met een paar mutaties te ontsnappen aan eerder opgebouwde afweer.

De truc om dat te voorkomen is te zoeken naar delen van het spike-eiwit die in verschillende coronavirussen gelijk zijn, en die stukjes dan aan te bieden in een vaccin. Zo wordt het immuunsysteem gedirigeerd naar universele aangrijpingspunten van coronavirussen.

Viroloog Rogier Sanders van Amsterdam UMC werkte eerder aan breedwerkende vaccins tegen hiv, en gebruikt die ervaring nu om dat ook voor corona te doen. Er zijn ruwweg twee strategieën om die breedwerkende antistoffen tegen de coronavirusspike op te roepen, legt Sanders uit. De eerste is simpel, zegt hij: „Je stopt een breed scala aan verschillende spikes in het vaccin en hoopt dat het immuunsysteem van de ontvanger zich vanzelf richt op de gemeenschappelijke deler, zodat je zogeheten kruisreactieve antistoffen krijgt. Dat is wel een gok, want als je bijvoorbeeld zes verschillende spike-eiwitten aanbiedt, dan kan het heel goed zijn dat je zes compleet onafhankelijke antistofreacties opwekt. Wat dan ook nog verzwakte reacties zijn omdat het immuunsysteem zich tegelijk met zes verschillende spikes moet bezighouden.”

De resultaten van het eerste experiment hiermee, een combinatie van SARS1- en SARS2-spikes, gaat Sanders binnenkort publiceren. „Daar zien we wel een kruisreactieve respons”, zegt Sanders. „Ondertussen zijn we nu ook proeven aan het doen waarbij we veel meer spike-eiwitten combineren. Daar hebben we nog geen resultaten van.”

De antistoffen die de huidige vaccins opwekken, richten zich vooral op de kop van het spike-eiwit, en dan met name het gedeelte dat bindt aan de menselijke gastheercel. Antistoffen die daarop aangrijpen zijn effectief in het blokkeren van de infectie. Maar dat gedeelte van het eiwit is nu juist ook de plaats waar coronavirussen veel van elkaar verschillen. En juist door veranderingen op die plek van het eiwit weten varianten van SARS-CoV-2 te ontsnappen aan eerder opgebouwde immuniteit.

Verborgen in het steeltje van de spike zitten wel „universele aangrijpingspunten” die bij verschillende coronavirussen hetzelfde zijn. Door zulke stukjes van het eiwit geïsoleerd aan te bieden in een vaccin, kun je het zo sturen dat alleen breedwerkende antistoffen worden aangemaakt. Maar de kunst is om die aangrijpingspunten te vinden, en dat is het werk van Berend Jan Bosch in Utrecht.

Al in 2017, lang voor het begin van de huidige pandemie, begon Bosch met onderzoek naar breedwerkende antistoffen tegen coronavirussen. „Inderdaad om een eventuele uitbraak, een eventuele pandemie, tegen te kunnen gaan”, zegt hij. De uitbraken van SARS in 2002/2003 en MERS in 2012 hadden al laten zien dat coronavirussen niet onschuldig zijn.

„Antistoffen kunnen de infectie op diverse manieren blokkeren”, legt Bosch uit. „Het meest voor de hand ligt dat ze binden op de plaats waar het spike-eiwit aan de receptor van de gastheer bindt.”

Maar antistoffen kunnen ook op een andere plek interfereren, legt Bosch uit. Terwijl voor de virusbinding aan de cel de ‘kop’ van het spike-eiwit (S1) onmisbaar is, verzorgt het ‘steeltje’ van de spike (S2) de daadwerkelijke versmelting van het virus met de cel, zodat het binnendringt. Daarmee is ook S2 een zwakke plek van het virus. Omdat in dit deel van het eiwit minder variatie is tussen virussen, is het mogelijk een bredere dekking te krijgen. „Antistoffen die precies daar binden, kunnen het virus dus ook remmen”, zegt Bosch. „Dat is wel minder effectief. De breedwerkendheid komt dus wel met een prijs.”

Bosch en zijn team deden proeven met gehumaniseerde muizen (muizen met een menselijk immuunsysteem) die ze antistoffen lieten maken tegen spikes van verschillende coronavirussen – MERS, SARS 1 en 2, en het verkoudheidsvirus OC43. In het repertoire van antistoffen bij deze muizen troffen ze ook twee breedwerkende antistoffen. Ze bleken beide gericht op een gebiedje in het steeltje van het spike-eiwit.

„Het frappante is dat kort nadat wij dat publiceerden vier of vijf groepen naar buiten kwamen met de vondst van andere antistoffen maar gericht precies tegen hetzelfde gedeelte van de spike”, zegt Bosch. „Dat laat zien dat er niet gek veel van die goed geconserveerde stukjes op dat S2-deel van het spike zitten. Het is zo weinig dat ik denk dat je hiervan geen wonderen moet verwachten als aangrijpingspunt voor een breedwerkend vaccin.”

2. T-cel-vaccins

Een andere optie om een breder werkend vaccin te krijgen is de werking ervan te richten op de T-cellen, een type witte bloedcellen dat een belangrijke rol speelt bij de afweer. „Antistoffen kunnen niet in de cel kijken”, zegt moleculair bioloog Gerben Zondag van het Leidse biotechnologiebedrijfje ImmuneTune, „maar T-cellen zien wel wat er in de cel zit. Dat is mogelijk omdat cellen stukjes van hun inhoud aan de buitenkant op speciale receptoren presenteren, die door T-cellen herkend kunnen worden. Met een vaccin dat zich richt op T-cellen kun je dus ook andere, interne viruseiwitten zichtbaar maken voor het immuunsysteem.”

Samen met immunologen van het LUMC maakte het team van Zondag zo’n T-cel-vaccin tegen corona. Ze lieten zien dat het in ieder geval werkt bij muizen. Zondag zoekt nog financiering voor vervolgproeven bij mensen. Zijn bedrijf ImmuneTune werkte oorspronkelijk aan gepersonaliseerde kankervaccins op basis van dna. Omdat het laboratorium tijdens de lockdown gesloten werd, maar wel open bleef voor coronagerelateerd onderzoek, verlegde Zondag tijdelijk de koers.

De ervaring met kankervaccins gaf het team van Zondag een vliegende start. Alle gereedschappen om dna-vaccins te maken hadden ze al, alleen het recept moest worden aangepast. Het kankervaccin van ImmuneTune laat cellen stukjes tumoreiwit maken, waardoor de afweer gestimuleerd wordt om alle cellen met dit eiwit (de cellen van de tumor dus) aan te vallen en op te ruimen. In de gedaante van coronavaccin bevat het vaccin stukjes dna-code voor viruseiwitten, met de bedoeling dat witte bloedcellen leren cellen met deze eiwitten (virus-geïnfecteerde cellen dus) te elimineren.

Het vaccin richt zich op een compleet ander eiwit dan de spike, namelijk op gedeeltes van het enzym RNA-polymerase, dat essentieel is voor het virus om kopieën van zichzelf te maken. Vanwege die essentiële functie is het eiwit grotendeels hetzelfde bij verschillende coronavirussen. Dat biedt mogelijkheden voor „universele herkenning” door T-cellen.

Zondag: „In totaal hebben we de code van 35 verschillende stukjes eiwit in het vaccin gestopt, ieder 20 tot 60 aminozuren lang. Dna is stabiel, daardoor kun je er veel in stoppen. Dat geeft ons meer mogelijkheden dan met vaccins op basis van eiwitten of rna.”

„De eerste resultaten geven aan dat het wel werkt, maar zeker niet zo goed als de spike-gebaseerde vaccins”, zegt Marjolein Kikkert van het LUMC die bijdroeg aan het onderzoek naar dit nieuwe vaccin. Een gecombineerde aanpak kan ook hier de truc doen, denkt ze: „Ik denk dat een toevoeging van stukjes spike nodig is om de opgewekte immuniteit te versterken. Het vaccin moet uiteindelijk goed genoeg zijn om boven de drempel van 50 procent werkzaamheid uit te komen.”

3. Neusvaccins

Op de tekentafel zou een neusspray wellicht de ideale kandidaat zijn voor een breed beschermend coronavaccin. Zo’n vaccin kan namelijk lokaal in de slijmvliezen immuniteit opwekken, precies de plek waar het virus het eerst het lichaam van de gastheer binnendringt. „Zo bekeken is het ook eigenlijk een beetje raar dat we tot nu toe de vaccins tegen een ademhalingsvirus in de spier hebben toegediend”, merkt Marjolein Kikkert op. Het concept is veelbelovend, maar deze nieuwe manier van vaccineren zal zich nog moeten bewijzen bij mensen.

In de veterinaire wereld bestaat er al ervaring met zulke vaccins, vertelt viroloog Gorben Pijlman van Wageningen Universiteit: „Kuikentjes worden bijvoorbeeld via een fijne mist van verneveld vaccin gevaccineerd tegen een coronavirus dat infectueuze bronchitis veroorzaakt. Dat werkt daar prima.”

Een team onder leiding van de Cubaanse biotechnoloog Luis Cruz van het LUMC in Leiden onderzoekt in samenwerking met het Bilthovense bedrijf IntraVacc een neusvaccin dat kan beschermen tegen alle (toekomstige) varianten van SARS-CoV-2. Het is een eiwitvaccin, waarbij behalve een algemeen stukje van het spike-eiwit ook drie stukje van interne viruseiwitten zitten. De eiwitstukjes zijn verpakt in microscopisch kleine bolletjes en vermengd met een eiwit dat de immuunreactie versterkt.

Het neusvaccin moet de afweer op drie niveaus prikkelen – in de aanmaak van antistoffen en de herkenning door T-cellen, maar ook in het stimuleren van de aangeboren afweer. Dat laatste bestaat uit een batterij van algemene antivirale stoffen en cellen die actief worden zodra er een virus in de slijmvliezen gedetecteerd wordt. Het is de eerste linie van het immuunsysteem tegen indringers. „Het idee om daar een vaccin toe te dienen bestaat al langer”, zegt Kikkert. „Maar het moet nog wel aangetoond worden dat het inderdaad een betere immuniteit geeft. En ook dat kan dan zorgen dat de immuniteit breder is en lang bestaat.”

Constante wapenwedloop

Pogingen genoeg, maar gaat het lukken om een droomvaccin tegen corona te maken? „Een vaccin gericht tegen alle coronavirussen, dat is waarschijnlijk echt te ambitieus”, zegt Marjolein Kikkert. „De bottom line is dat het immuunsysteem ontzettend gericht is op specificiteit. Als je een heel goed vaccin wilt maken dan moet je het heel specifiek maken. Als je de breedte zoekt, dan krijg je wel nog een reactie maar die is niet meer zo goed. Het is echt een balans.”

En ook met breedwerkende coronavaccins blijft de mogelijkheid bestaan dat virussen eraan ontsnappen door mutatie, zegt Kikkert. „Het is een constante wapenwedloop. Uiteindelijk is het de truc om iets te kiezen wat het voor het virus zo moeilijk mogelijk maakt zich aan te passen, dan zou het langer duren voor een vaccin minder bruikbaar wordt.”

„Een alomvattend pancoronavaccin kan een utopie blijken”, zegt ook Rogier Sanders. „Dat zou natuurlijk ontzettend jammer zijn, maar we moeten het vooral wel proberen. Als het niet lukt, dan zit er niets anders op dan het ophakken in kleinere stukjes, en bijvoorbeeld een panbètacoronavirusvaccin maken naast een panalfacoronavirusvaccin.”

Omdat we niet kunnen voorspellen uit welke hoek het gevaar van een nieuwe vaccinresistente variant of een nieuw pandemisch coronavirus zal komen is het volgens Berend Jan Bosch verstandig de vaccinontwikkeling te focussen op bekende hoogrisicovirussen. „We weten nu dat twee SARS-achtige virussen die sprong van dier naar mens hebben gemaakt. Dat is duidelijk een risicogroep. Maar de natuur zal ons altijd blijven verrassen wat dat betreft, want ook andere coronavirussen kunnen zomaar in de mens terecht komen. Daarvan zijn twee recente voorbeelden. Eentje kwam uit varkens, een zogenaamd porcine deltacoronavirus, en de ander kwam uit honden, een canine coronavirus. In beide gevallen gaf dat geen grootschalige uitbraak, maar de mensen die erdoor waren geïnfecteerd hadden wel ziekteverschijnselen. Dat geeft maar aan dat er ook uit onverwachte hoek een coronavirusuitbraak zou kunnen komen.”